十分钟快速了解孟德尔随机化 | 一文全知道

RCT是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下，同步地进行研究和观察试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价的研究方法。

多中心的RCT研究中的 “随机分配”、“对照”和“盲法”三大基本原则，可有效避免偏倚、混杂对研究结果的影响，确保治疗效果真实性，从而奠定了其临床决策最高证据级别的江湖地位。

当然RCT研究也并非万能，有一些研究先天做不了RCT。

比如研究吸烟与肺癌的关系，我们不可能进行随机分组，而且因为事件发生的时间和概率小，观察的样本量、时间成本也不允许。

观察性研究是我们临床研究中最常用的研究形式，尤其对于刚刚入门临床研究的同学来说，可行性最高。

从其优点看：

1.自然性：

观察性研究在自然环境中进行，不需要实验室条件，因此能够反映真实世界中的行为和情境。

2.内部效度高：

由于研究对象在实际环境中被观察，研究结果通常具有较高的内部效度，即能够捕捉到真实的关系。

3.适用性广泛：

观察性研究可用于临床医学各种研究领域，适用性广泛，而且通常需要更少的时间或资源。

当然观察性研究也有一些显而易见的缺点，其中大家最需要关注的有两个：

一个是外部效度问题，其实这个在RCT研究中也是存在的，观察性研究的结果不一定能够泛化到其他环境或群体。

另外一个是偏倚和混杂的问题，研究人群的选择、研究者的主观观察和解释可能会引入偏见，并且通常难以控制和操纵变量，因此很难确定因果关系，甚至可能有反向因果关系。

当然，从研究方法上讲，我们可以在做观察性研究时，加入一些控制方法，比如保证足够的样本量、开放编码、双盲观察、随机选择观察样本等。

但大家可能最常用的，还是统计学上的一些方法，主要有3种：

1.分层分析法：

当混杂因素太多，理论上分层为2n，分太多层不现实。

2.多因素调整分析法（多重线性回归、logistic回归、Cox回归等）：

也受限于自变量个数和样本量和事件发生数，协变量过多可能导致模型不稳定。

3.倾向性评分法：

算是一种事后随机化，仍然无法解决由于混杂因素测量不准确，或者未知因素所引起的残余混杂作用。

其实除了上述常用的三种统计学方法来控制偏倚和混杂，还有一种成为工具变量的方法，它的目的是为了进一步消除这部分残余混杂。

工具变量是指：

①与研究暴露/处理因素相关；

②和其他混杂因素无关；

③并且和结局变量无直接关系的一类变量；

④它仅仅是通过与暴露/处理因素的关系，以及暴露/处理因素与结局变量的关系，来间接影响结局变量。

但在现实的观察性研究中，想找到这样完美的工具变量可不是一件容易得事情，毕竟需要满足上面的4个条件，那么，有没有一种完美的工具变量存在呢？

5、什么是孟德尔---随机化？

（此处是本文重点内容！）

研究背景：

19世纪，孟德尔用豌豆花作为实验材料，通过对豌豆的颜色、形状等特征的观察和统计分析，首次提出了遗传的基本规律，称为孟德尔遗传定律。

什么决定了豌豆的颜色、形状？

其实是背后的不同的基因，而基因不同的大部分原因在于单核苷酸多态性（SNP）。

我们再回到孟德尔遗传定律，其实它分为两部分：

分离定律（孟德尔第一定律）：

决定生物体遗传性状的一对等位基因（包含着遗传变异）在配子形成时彼此分开，随机分别进入一个配子中。

独立分类定律（孟德尔第二定律）：

当两对以上的等位基因（包含着遗传变异）进入一个配子时，它们相互之间是独立自由组合的，后代基因型是雌配子和雄性配子随机受精决定的。

简单说，孟德尔遗传定律的背后就是两个字：随机！！

孟德尔随机化的本质：

1）关联性假设：

SNP与暴露因素之间是强相关的。这意味着我们选择的SNP确实与我们感兴趣的暴露因素有关。

例如，如果我们想研究饮酒与心脏病的关系，那么我们选择的SNP应该与饮酒行为有关

（喝不喝酒跟基因不同有关？

是的！甚至你喜欢穿什么、喝什么、吃什么也跟基因有关系！）。

2）独立性假设：

SNP与混杂因素之间是独立的。

这确保了我们选择的SNP与可能混淆的其他因素没有关系。

这一点很关键，因为我们希望任何我们发现的关系都是由于暴露因素，而非其他混杂因素。

7、孟德尔随机化的优势与局限性

1）优势：

不受因果倒置和混杂因素的影响；

遗传变异在生命周期中保持稳定；

相对容易进行，对于我们初学者，可利用公开的全基因组关联研究数据，解决数据来源问题；

而且上手迅速，很多同学纠结于R的学习，其实没有大家想象的那么难！

2）局限性：

如果遗传变异具有多效性，可能导致误差；

有时统计能力不足，特别是当遗传变异只能解释风险因素中的小部分时；

孟德尔随机化的假设及其生物学合理性可能在某些情况下不成立；

存在如弱工具、人群分层及发育代偿等潜在问题。

不过我们在做孟德尔随机化研究中，需要分布进行统计学检验，以尽可能弥补这些缺陷！